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靠裂解酶这张“嘴” 噬菌体轻松“吃掉”超级细

[导读]:在人或动物的肠道、口腔及生殖道内,普遍存在着一种共生菌粪肠球菌。近年来研究发现,由于新型抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的进化速度,部分粪肠球菌耐药,性严重,逐渐...

在人或动物的肠道、口腔及生殖道内,普遍存在着一种“共生菌”——粪肠球菌。近年来研究发现,由于新型抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的进化速度,部分粪肠球菌耐药,性严重,逐渐演变成“超级细菌”。

俗话说“一物降:一物”,“超级细菌”的天!敌又会是:谁呢?来自?福建师范?大?学生命?科学“学院、南方生物:医学!研究中、心欧阳松、应教、授认为,噬菌体或能做到。日前,他们课题组在国际病原学杂志《公共科学图书馆-病原体》上发表研究称,一个结构类;似“八爪鱼”的裂解酶“Ly!sIM、E-,EF1”,能够,高效裂解、多种粪肠“球菌临”床株,具有“巨大的潜在应用价值。

欧阳松应表示,“Ly;sIME“-EF1”可以作为生物;前体,用来开发“针对,粪肠球菌临床株的生物!药物,最终解决攻克、耐药细菌的难题,而噬菌体疗法有望成为;人类对抗:细菌!的最后?一道。防:线。

粪肠球菌是一种革兰氏阳性菌,又名粪链。球菌,可引起人;的心内膜炎、菌血症、泌尿道感染及脑膜“炎等多种疾病。在需氧革兰氏阳性菌导致的医院内感染中,其致病率仅次于葡萄球菌。在全球范围内每年由。于粪肠球菌感染而导致死亡的人数高达1.7万,并且还在逐年攀升。

近年来,由于抗生;素的长期和大量不规范,使用,粪肠球菌获?得性!耐药性不、断上升,治疗粪肠球、菌感染日益困”难。“细菌耐药性又称抗药性,是指细菌暴露于抗细,菌药物(如常用的抗生!素)时发生改变,使得这些药物逐渐失去效果,不能发挥抗菌作用。”欧阳;松应说。

据介绍,粪肠球菌长“期对抗药:物,已经;越来越“聪明”,进化出,一系列“逃生”策略:能通过,改变青,霉素结合;蛋:白的结构,降低!与青。霉素的?亲和力“使药:物失效,来“逃避”被杀死的命运;能编码产生青霉素酶来降解青霉、素,实现对青霉素这类抗生素的耐药性;它还?能形成生物包!被,膜,将自己紧“紧包、裹在膜内,从而使药物作用失?败。

究其原因,欧阳松应“分析,对抗粪肠球菌药物大多数为多年前所研发,更新换代速度。慢;有些粪肠球菌在形态结构上产生耐药性变化,同时粪肠:球菌耐:药机理研究不、透”彻,缺乏相应的实验数据指导药物开,发。因此,目前急?需解决,的问题是彻底了解粪!肠球菌耐药机理,为药物研发提供理论基础。

“随着细菌耐药性问题、的日益突出,特别是农:业农村部“规定“2020年;起饲料中全面禁止添加抗生素,寻找新的!抗菌制剂“已刻、不容缓。”欧阳松;应表示,而噬菌。体及“其裂解酶,因具”备高效,杀菌“能力,被誉为,粪肠球菌、的“天敌”。

欧阳松!应告”诉科!技日报、记”者,噬菌。体是“指能够“吃”细菌!的一些病“毒,它在:地球的每、个角落随“处”可见,在泥土、动物内脏、人类、手上等,都可”以找到噬”菌体的踪影。“幸运的是,它对人、体无害,只能专门、以细;菌为生。而且每种噬。菌体几:乎只‘吃’一种细菌,因此它们能,靶向特异的“致病细。菌。同时,它有:自限性,一旦针对的细菌:群被消灭,其数量将锐减,不会在体内大量存活。”欧阳松;应说。

裂“解酶即噬菌体”的“嘴巴”,它的作!用在于撕碎细菌的“细胞壁,在与细菌细胞壁接触的数秒内,就可以“撕碎”细菌;细胞壁,并能!高效裂?解多种细、菌。据欧阳松“应介绍,由于噬菌体是病?毒,它对细菌的攻击是“物理攻击”,产生耐药性”的可,能性?远小“于抗生素,因而;不存?在抗药”性问题,故可作为一种潜在的抗菌药物,而且制备效、率高、费用低。

早在上世纪70年代,就有科!学家用噬,菌体疗法,治好了、500例?因”抗生素“使用过度!导致菌群失,调的婴幼儿。这些孩!子们因患败血”症或肺炎 接受2到3周抗生素治疗后,导致体。内发生菌群失调 出现腹泻、体重减轻等现象。经噬菌体及双歧杆菌治疗后 从腹泻症状减轻和体重增加情况来看 所有患儿的症状都有明显临床改善。

当前,国内关于噬菌体裂解;酶的研究起步;较晚,大部分研究还处、于实?验室阶段。本次研。究中,欧阳松:应团队分,离,获得噬”菌体“IM、E-、EF1”,并找?到该噬菌。体的裂解!酶基因,将该裂,解酶命名?为“Ly”sIM。E-EF1”。研究发现,“Ly。sIM?E-“EF?1”能够!裂解、从临床上。分类的多?种粪:肠球菌。

相比其!他病菌,粪肠球菌对环境适应力和抵抗力强,如在被裂解的过。程中,容易形成生物、包被膜,裂解酶从外!部需要突破包被膜,才能直接”作用!于细菌。同时,该病:菌细胞“壁较厚,所需裂解时间;稍长。面对如此“狡猾”的对象,“LysI?ME-?EF1”如何捕杀。粪:肠球菌?

欧阳松应!团队在研究:中发现,“Lys“IME-EF1”由一个水解细菌细胞壁的功能域和一个结合细菌细胞壁的功能域组成。结合功能域像一个八爪鱼的“吸盘”,由4个分子:组?成,它能牢。牢地吸住“猎物”粪肠球菌。而水解功”能域;呈现球状,像八爪鱼:的“头部”连在“吸盘”上,中间通“过柔性“脖子”连接。当“吸盘”吸住”猎物后,球状“嘴巴”便通、过柔性“脖子”吃掉猎物。

“‘LysI,M?E!-EF1’能够,高效裂?解,与其“结构的独:特性?密不可分。”欧阳、松应进一。步解释,与其”他裂解?酶不。一样的“独特结。构,提高了、它与细:菌的!结合能力,并且结构。上?的4个分子和催,化功:能域都是由一个基因编码,而其他裂解酶结;合功能域只有一个分子,这赋予“LysIME-E,F”1”高效:裂解多种粪肠“球”菌临?床株的超、能力,催化活性和裂解范围,比其他的裂解酶高效和;宽广。

欧阳松应团队还通过流、式细胞分筛技术及细菌裂解。实验,找到了裂解酶“LysI:ME-E、F1”与细胞壁结合的关键位点,填补了相关机。制研究的空白。裂解酶与细菌细胞壁的结合过程是裂解酶发挥裂解活性必不可少的一个步骤,由于细菌细胞壁!成分复杂,一直以来,很难彻底了解裂解酶”是如何结合到细菌细胞壁。他们通过分析裂解酶“LysIME-EF1”的结构,发现其底部“吸盘”结构带”有正电荷,推测可能与细胞壁上某些带负电荷的组分结合。他们进一步开展系列实验,结果验证了他;们的推测并找到了关键结合位点。

“针对这些位。点,我们可”以开展相关实验,通过提高裂解酶与细菌细胞壁的结合能力来提高裂解活性。”欧阳松应“表示,他们打“算根据?这个,裂解;酶的结:构特征,采用计算机模拟的方法,确定能与其;结合的底;物,从而拓展它的应用。

欧阳松应告“诉记者,他们的研究首次从结;构和功能角度阐明了“LysIME-EF1”的作、用机理,对开发,针对粪肠球菌临床!株的生!物药物具有重要意义。目前,这种裂解酶对近30株临床:上、引起,尿道感染、败血症、化脓性。腹部感染?等的;致病性粪肠球菌,都拥有很高“的裂解活性。下一步,团队将“根据“相关结构信息,开展裂解酶“LysIME-EF1”的改”造工作,扩宽裂解谱,同时建立相关动物、模型,加快临床,研发的;进程。

在人或动物的肠道、口腔及生殖道”内,普遍?存在着一“种“共生菌”——粪肠球菌。近年来研。究发现,由于新!型抗!生素的研“制速“度;远;远赶、不上耐。药菌:的进化速度,部分粪肠球菌耐药性严重,逐渐演变成“超级细菌”。俗话说“一物降?一物”,“超级细菌”的天敌又、会是谁呢?来自:福建”师范大。学生命科!学学院、南方生”物医“学研!究中心;欧阳松应。教授认为,噬菌体,或能做到。

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